名古屋市立大学大学院薬学研究科生命分子構造学分野の加藤 晃一 教授（ExCELLS/分子研）と大阪大学大学院工学研究科の内山 進 教授は、生体内の免疫機能を司る抗体分子とその受容体に着目した共同研究を行い、これまで明らかとなっていた結合部位に加え、新たな結合部位があることを世界で初めて明らかにしました。本研究成果は8月16日午前10時（英国時間）、(日本時間8月16日午後6時)に、自然科学と臨床科学のあらゆる領域を対象としたオープンアクセス学術誌「Scientific Reports」 に掲載されました。

本研究成果のポイント

生体内に細菌やウイルスなどの異物が侵入した際には、これらを排除するように抗体を介した免疫機能が働きます。こうした働きを利用して、抗体はバイオ医薬品として盛んに用いられています。抗体はFab部分で異物を捕まえ、Fc部分で免疫細胞にあるFc受容体と結合します。これまでFc受容体はその名の通り、抗体のFc部分で結合するとされてきましたが、本研究により、抗体のFc部分に加え、Fab部分もFc受容体と結合することを見出しました。本研究の成果は、Fc受容体は抗体のFc部分に対する受容体であるという免疫学の教科書の記述を書き換えるとともに、がんなどの分子標的薬として使用される抗体医薬品の高機能化へと繋がる、新たな創薬ターゲットとして期待されるものです。

研究の背景

私たちの体の中には外部からの異物の侵入に備えた免疫機能が存在します。特に血液中に多く存在するタンパク質である抗体は、細菌やウィルス、がん細胞などを特異的に認識した後に、免疫細胞と結合することで免疫機能を活性化させ、それらを殺傷する機能を発動させます。これらの機能が発動するには、抗体と免疫細胞に存在するFc受容体との結合が不可欠です。

これまでFc受容体との結合においては、抗体のFc部分が担っているとされており、従来の物理化学的な手法を用いて、抗体のFc部分とFc受容体が結合する様子が明らかにされています。しかしながら、従来の研究では、実際に生体内で抗体が機能を発動する環境と大きく異なることが問題として挙げられました。
がんなどの治療に用いられる抗体医薬品は、まさに抗体と免疫細胞との結合を介した免疫機能を利用したものであり、抗体と免疫細胞との結合の強さが、直接異物を殺傷する能力へと繋がることから、これらの分子の結合については注目が集まっています。

研究成果

本研究では実際に抗体が機能する環境を模倣して、高速原子間力顕微鏡[注1]を用いて、抗体とFc受容体の結合する様子を初めてリアルタイムで観測することに成功しました。さらに結合する強さを算出すると、Fc受容体に対する結合は、抗体のFc部分に比べ、Fab部分を含む抗体全長の方が有意に強いことが明らかとなりました。（図A）

次に、抗体とFc受容体の結合する部位を詳細に調べるため、水素重水素交換質量分析［注2］を用いて、Fab部分におけるFc受容体との結合する部位を特定することに成功しました。（図B）

これまでの研究では、Fab部分とFc部分を含む抗体全長を用いた解析が困難であることから、見過ごされてきたFab部分とFc受容体との結合を初めて捉えることに成功しました。本成果は、抗体のFc部分にのみ結合するとされてきたFc受容体は、実はFab領域とも結合するという、免疫学的な常識を覆すものです。

成果の意義および今後の展開

免疫細胞のFc受容体と結合するのは、抗体のFc部分のみと考えられていましたが、本研究の成果により、Fab部分もFc受容体との結合に関与する可能性を見出し、Fab部分におけるFc受容体との新たな結合部位を特定することに成功しました。

近年、がんなどの治療においては、免疫機能を利用した抗体医薬品が広く使用されています。本研究により明らかとなった結合部分を改変することで、従来よりも機能を増強させた抗体医薬品の開発が期待されます。

図

掲載論文

雑誌名
Scientific Reports電子版

論文名
The Fab portion of immunoglobulin G contributes to its binding to Fcγ receptor III

著者名
與語 理那（名古屋市立大学）、山口 祐希（大阪大学）、渡辺 大輝（自然科学研究機構）、矢木 宏和（名古屋市立大学）、佐藤 匡史（名古屋市立大学）、中西 直人(産業技術総合研究所）、鬼塚 正義（徳島大学）、大政 健史（大阪大学）、嶋田 麻里（大阪大学）、丸野 孝浩（大阪大学)、鳥巣 哲生（大阪大学）、渡邊 史生（サーモフィッシャー）、肥後 大輔(サーモフィッシャー）、内橋 貴之（名古屋大学、自然科学研究機構）、谷中 冴子（名古屋市立大学、自然科学研究機構）、内山 進（大阪大学、自然科学研究機構）、加藤 晃一（名古屋市立大学、自然科学研究機構）

掲載日時
2019年8月16日（英国時間）にオンライン版に掲載

DOI
10.1038/s41598-019-48323-w

用語解説

高速原子間力顕微鏡(HS-AFM) [注1]
タンパク質などの試料表面を針で高速でスキャンすることで試料の形や動きなどをリアルタイムで観測することができる。

水素重水素交換質量分析(HDX-MS) [注2]
軽水素と重水素の質量の違いを利用し、複合体形成に伴う重水素の取り込み率を測定することで、結合部位や構造変化等を捉えることができる。

発表機関

名古屋市立大学
自然科学研究機構 生命創成探究センター
自然科学研究機構 分子科学研究所

本件に関するお問い合わせ先

研究全般に関するお問い合わせ先
名古屋市立大学大学院薬学研究科
教授 加藤 晃一
〒467-8603　名古屋市瑞穂区田辺通3-1
TEL: 0564-59-5225
E-mail: kkato_at_phar.nagoya-cu.ac.jp　※_at_は@にご変更ください。

大阪大学大学院工学研究科
教授 内山 進
〒565-0871　大阪府吹田市山田丘2-1
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E-mail: suchi_at_bio.eng.osaka-u.ac.jp　※_at_は@にご変更ください。

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